Kreft: Hvorfor stofftesting må forbedres
Forskere fortsetter å utvikle nye medisiner for å bekjempe kreft, og mens noen virkelig er effektive, oppfyller andre aldri løftet sitt. En ny studie forklarer nå hvorfor mange kreftmedisiner kanskje ikke fungerer slik utviklerne deres tror de gjør. Men innenfor problemet ligger også løsningen.
Kreft rammer millioner av mennesker over hele verden, og i noen tilfeller reagerer det ikke på de former for terapi som leger vanligvis foreskriver.
Av denne grunn fortsetter forskerne å lete etter stadig mer effektive medisiner som kan stoppe kreft i sporene. Noen ganger lever disse nye legemidlene opp til utviklernes forventninger, mens de til andre tider kommer til kort.
Etter hvert som søket etter forbedrede kreftmedisiner fortsetter, har en ny studie oppdaget at mange av de nye medisinene som fungerer, ofte retter seg mot andre mekanismer enn de forskerne hadde til hensikt.
Dette kan også forklare hvorfor mange nye medisiner ikke fungerer.
Funnet kommer fra et team av forskere ved Cold Spring Harbor Laboratory i New York, som opprinnelig siktet seg for å studere et annet problem. Jason Sheltzer, Ph.D., og teamet ønsket opprinnelig å identifisere gener som hadde koblinger til lave overlevelsesrater blant mennesker som fikk kreftbehandling.
Men dette arbeidet førte til at de fant noe de ikke forventet: at MELK, et protein som tidligere var knyttet til kreftvekst, ikke påvirker svulstprogresjonen.
Fordi kreftsvulster inneholder høye nivåer av MELK, hadde forskere trodd at kreftceller brukte dette proteinet til å spre seg. De trodde at ved å stoppe MELK-produksjonen, ville dette også redusere svulstveksten.
Sheltzer og kollegaer fant imidlertid at dette ikke var sant. Da de brukte spesialisert genredigeringsteknologi (CRISPR) for å "slå av" gener som kodet for MELK-produksjon, viste det seg at dette ikke påvirket kreftceller, som fortsatte å øke som før.
Hvis et terapeutisk mål som forskerne mente hadde så mye løfte ikke fungerte slik forskerne hadde forventet, kan dette også være tilfelle med andre terapeutiske mål? "Min intensjon var å undersøke om MELK var en avvik," bemerker Sheltzer.
Falske premisser for nye medisiner?
I den nåværende studien - hvis resultater vises i tidsskriftet Science Translational Medicine - Sheltzer og kollegaer undersøkte om den beskrevne "virkningsmekanismen" til 10 nye legemidler nøyaktig representerer hvordan stoffene fungerer.
Forskere testet alle de 10 medisinene i kliniske studier, ved hjelp av omtrent 1000 frivillige, som alle hadde fått kreftdiagnose.
"Ideen for mange av disse stoffene er at de blokkerer funksjonen til et bestemt protein i kreftceller," forklarer Sheltzer.
“Og det vi viste er at de fleste av disse stoffene ikke virker ved å blokkere funksjonen til proteinet som de ble rapportert å blokkere. Så det er det jeg mener når jeg snakker om handlingsmekanisme, fortsetter Sheltzer.
Forskeren antyder også at "[i] en viss forstand er dette en historie om denne generasjonens teknologi." Etterforskerne forklarer at før genredigeringsteknologi ble et mer utbredt middel for å stoppe proteinproduksjonen, brukte forskere en teknikk som tillot dem å handle på RNA-interferens.
Dette er en biologisk prosess der RNA-molekyler hjelper til med å regulere produksjonen av spesifikke proteiner. Forskerne forklarer imidlertid at denne metoden kan være mindre pålitelig enn å bruke CRISPR-teknologi. Videre kan det stoppe produksjonen av andre proteiner enn de som opprinnelig var ment.
Så teamet fortsatte å teste nøyaktigheten av medisinenes virkningsmekanisme ved å bruke CRISPR. I et eksperiment fokuserte de på et legemiddel under prøve som er ment å hemme produksjonen av et protein kalt "PBK".
Resultatet? "Det viser seg at denne interaksjonen med PBK ikke har noe å gjøre med hvordan den faktisk dreper kreftceller," sier Sheltzer.
Finne den virkelige virkningsmekanismen
Det neste trinnet var å finne ut hva stoffets faktiske virkningsmekanisme var. For å gjøre dette tok forskerne noen kreftceller og eksponerte dem for det antatte PBK-målrettede medikamentet i høye konsentrasjoner. Deretter lot de cellene tilpasse seg og utvikle motstand mot det medikamentet.
“Kreft er svært genomisk ustabil. På grunn av denne iboende ustabiliteten, er hver kreftcelle i en tallerken forskjellig fra den ved siden av. En kreftcelle som tilfeldig får en genetisk endring som blokkerer effektiviteten av et medikament, vil lykkes der de andre blir drept, forklarer Sheltzer.
“Vi kan dra nytte av dette. Ved å identifisere den genetiske endringen kan vi [også] identifisere hvordan stoffet drepte kreft, ”fortsetter han.
Forskerne fant at kreftcellene de brukte utviklet motstanden mot stoffet ved å utvikle en mutasjon i et gen som produserer et annet protein: CDK11.
Mutasjonene betydde at stoffet ikke kunne forstyrre proteinets produksjon. Dette antydet at i stedet for PBK, kan CDK11 være det virkelige målet for legemidlet som blir prøvd.
"Mange medikamenter som blir testet hos kreftpasienter hos mennesker ender ikke med å hjelpe kreftpasienter," bemerker Sheltzer. Han legger til at hvis forskere endret måten de utfører prekliniske tester på, kan de få en mer nøyaktig forståelse av hvordan medisiner fungerer, og hvem de mest sannsynlig vil hjelpe.
“Hvis denne typen bevis rutinemessig ble samlet inn før legemidler kom inn i kliniske studier, kan vi kanskje gjøre en bedre jobb med å tildele pasienter til terapier som mest sannsynlig vil gi noen fordeler. Med denne kunnskapen tror jeg at vi bedre kan oppfylle løftet om presisjonsmedisin. ”
Jason Sheltzer, Ph.D.
