Kreft: Selv sunt vev er 'full av mutasjoner'
Kreft utvikler seg på grunn av mutasjoner i vårt DNA. Inntil nå har det imidlertid vært lite kjent om hvordan mutasjoner bygger seg opp i sunt vev over tid. En ny studie gir nye detaljer.
Når folk eldes, bygges mutasjoner i DNA langsomt opp. Mutasjoner i sunt vev er kjent som somatiske mutasjoner.
Fordi kreft er et resultat av en opphopning av genetiske mutasjoner, er det viktig å forstå hvordan disse legges sammen over tid for å forstå hvordan sykdommen starter sin reise.
Denne langsomme, inkrementelle lagringen av mutasjoner er sannsynligvis også en viktig del av aldringsprosessen.
Inntil nylig har det vært utfordrende å kartlegge nøyaktig hvordan somatiske mutasjoner oppfører seg over tid; Dette skyldes overveiende tekniske utfordringer.
Et nytt papir, publisert tidligere denne uken i tidsskriftet Vitenskap, tar den første grundige titt på hvordan celler muterer og konkurrerer med hverandre i sunt vev i løpet av en levetid.
Kartlegge mutasjoner i sunne celler
Forskerne, fra Wellcome Sanger Institute og MRC Cancer Unit ved University of Cambridge, begge i Storbritannia, prøvet ut sunt vev fra spiserøret til ni personer i alderen 20–75 år. Ingen av disse menneskene hadde noen historie med spiserørskreft eller andre medisinske problemer med den delen av kroppen.
Deretter utførte de helgenomsekvensering for å kartlegge tilstedeværelsen av muterte celler i disse sunne prøvene.
De fant ut at, til sin overraskelse, hadde folk i 20-årene hundrevis av mutasjoner i hver celle. Hos eldre deltakere steg dette tallet til mer enn 2000 per celle. Forskerne fant imidlertid at bare endringer i spesifikke gener hadde en betydelig innvirkning.
Mutasjoner i noen gener ga cellene et konkurransefortrinn, noe som betyr at når de delte og erobret, utkonkurrerte de cellene uten mutasjonen og koloniserte store flekker av vev; dette skapte et lappeteppe av mutante celler.
I middelalderen kan mer enn halvparten av cellene i en sunn spiserør ha mutasjoner i kreftgener.
Felles hovedforfatter, professor Phil Jones, sier: "Under mikroskopet så esophageal tissue helt normalt ut - det kom fra friske individer som ikke hadde noen tegn på kreft. Etter å ha studert genetikken, ble vi sjokkert over å se at den sunne spiserøret var full av mutasjoner. Vi oppdaget at når en person når middelalderen, har de sannsynligvis mer mutante celler enn normale celler.
Å grave i kreftrelaterte gener
Forskerne var spesielt interessert i et mutert gen kjent som TP53. Dette genet er tilstede i nesten alle kreft i spiserøret. De fant ut at det allerede hadde mutert i 5-10 prosent av normale celler. Forfatterne mener at kreft kan utvikle seg fra denne delmengden av celler.
Et annet gen av interesse var NOTCH1-genet, som er viktig i celledeling. I middelalderen hadde nesten halvparten av alle celler mutasjoner i dette genet.
Faktisk var NOTCH1-mutasjoner mer utbredt i sunt vev enn i spiserørskreft. Dette reiser nye spørsmål om generens rolle i kreft; I motsetning til populær oppfatning kan NOTCH1-mutanter beskytte mot kreft.
I årevis har vi sekvensert kreftgenomer og sett etter gener som ofte blir mutert på tvers av pasienter. Vi antok at de vanlige mutasjonene er de som driver kreften, forklarer den første forfatteren, Dr. Jo Fowler.
"Imidlertid," fortsetter Dr, Fowler, "Nå har vi sett på normalt vev, vi ble overrasket over å finne at et gen som ofte var assosiert med spiserørskreft, NOTCH1, var mer muterte i normale celler enn kreftceller."
Dette kan endre måten forskere nærmer seg studiet av tumorigenese, som er dannelsen eller produksjonen av en svulst eller vekst.
"Disse resultatene antyder at forskere kan trenge å revurdere rollen til noen kreftgener i lys av sekvensering av normalt vev."
Dr. Jo Fowler
Den nåværende studien gir en ny måte å tenke på opprinnelsen til spiserørskreft. Det at en "sunn" spiserør ble vist å være et tett nettverk av mutantceller som hadde kreftrelaterte genmutasjoner, kan anspore forskere i nye retninger.
Resultatene kaster nytt lys over måten cellene våre utvikler seg når vi blir eldre. Som felles hovedforfatter, sier Dr. Inigo Martincorena fra Wellcome Sanger Institute: "Det er bemerkelsesverdig at vi ikke har vært klar over omfanget av dette fenomenet til nå."
Dr. Martincorena fortsetter: "Det reiser også mange spørsmål om hvordan disse mutasjonene kan bidra til aldring og andre sykdommer, noe som åpner interessante veier for fremtidig forskning."
Kreftforskningens søkelys kan begynne å skifte videre mot studiet av sunt vev; Prof. Karen Vousden fra Cancer Research U.K., som medfinansierte studien, sier: "Som kreftforskere kan vi ikke undervurdere viktigheten av å studere sunt vev."
