Stamcelleoppdagelse kan forbedre behandlinger for leukemi, andre sykdommer
Manglende evne til å få humane blodstamceller, eller hematopoietiske stamceller (HSC), til å forny seg i laboratoriet, holder tilbake fremgangen i behandling av leukemi og andre blodsykdommer.
Nå antyder en ny studie fra University of California, Los Angeles (UCLA) at svaret kan ligge i et bestemt protein - hvis aktivering i stor grad kan utvide HSCs i kultur.
UCLA-teamet fant at et protein kalt MLLT3 er en nøkkelregulator for HSC-funksjon. Proteinet er til stede på høye nivåer i HSC hos humane fostre, nyfødte og voksne. Imidlertid har kultiverte HSCs lave nivåer av MLLT3.
I en nylig Natur papir, rapporterer forskerne hvordan manipulering av genet som er ansvarlig for å lage proteinet førte til en "mer enn 12 ganger utvidelse av transplanterbare" HSC-er.
Seniorforfatteren av studieoppgaven er Hanna K. A. Mikkola, professor i molekylær, celle- og utviklingsbiologi ved UCLA. Hun har studert HSC i mer enn 20 år.
"Selv om vi har lært mye om biologien til disse cellene gjennom årene," sier Mikkola, "har det fortsatt vært en viktig utfordring: å gjøre [HSCs] selvfornyende i laboratoriet."
"Vi må overvinne denne hindringen for å bevege feltet fremover," legger hun til.
HSC-er trenger kraftig evne til å replikere seg selv
Alle vev og celler i kroppen er avhengige av blodceller for næring og beskyttelse. For å oppfylle en så nådeløs og belastende oppgave, må blodcellene kunne fylle på seg selv. Hos voksne har blodceller og hudceller den største påfyllingskapasiteten til noe vev.
Jobben med å lage nye blodceller faller til HSC. Hver dag lager menneskekroppen milliarder av nye blodceller, takket være HSC, som også lager immunceller.
HSCs ligger i beinmarg, hvor de selv fornyer seg og modnes til forskjellige typer blod og immunceller.
Mennesker med visse sykdommer i blodet eller immunforsvaret - som leukemi - trenger ferske forsyninger av HSC for å lage nye celler. I flere tiår har leger brukt benmargstransplantasjoner for å øke forsyningene.
Imidlertid er det grenser for i hvilken grad benmargstransplantasjoner kan tilby en løsning. For eksempel er det ikke alltid mulig å finne en matchende donor, ellers kan mottakerens kropp avvise de transplanterte cellene.
Et annet problem som kan oppstå er at antall transplanterte HSC-er kanskje ikke er nok til å generere tilstrekkelig blod eller immunceller til å behandle sykdommen.
Problemet med kultiverte HSC
Forskere har prøvd å dyrke HSC i laboratoriet som et alternativ til benmargstransplantasjoner. Imidlertid har forskjellige forsøk på å transplantere dyrkede HSC-er rammet et vanlig problem: HSC-er som forskere har fjernet fra beinmarg, mister snart kapasiteten til selvfornyelse i kulturen.
Når HSC-er mister muligheten til å lage nye kopier av seg selv, er den eneste fremtiden de har, enten å skille seg ut i spesialiserte celler eller å dø.
For den nye studien så professor Mikkola og hennes team på hva som skjedde med gener da HSC-ene mistet sin evne til å fornye seg selv i laboratoriet.
De så at noen gener ble slått av da dette skjedde. Generene som ble slått av varierte i henhold til celletyper som HSC-ene dannet.
For å se nærmere på, genererte teamet HSC-lignende celler fra voksne pluripotente stamceller som ikke kunne replikere seg selv, og deretter observerte deres genaktivitet.
Dette eksperimentet viste at det var en sterk sammenheng mellom HSCs egenfornyelsesevne og aktiviteten til MLLT3 gen.
Aktiv MLLT3 er en nødvendig forutsetning
Det virker som høyt uttrykk for MLLT3 sørger for en rikelig tilførsel av proteinet, som bærer instruksjonene som er nødvendige for at HSC-er kan forny seg
Proteinet hjelper HSCs maskineri til å fortsette å fungere mens cellen lager en kopi av seg selv.
Ytterligere eksperimenter viste at å sette inn en aktiv MLLT3 genet inn i kjernen til HSC i laboratoriekultur økte deres evne til å replikere med en faktor på 12.
"Hvis vi tenker på mengden blodstamceller som trengs for å behandle en pasient, er det et betydelig antall."
Prof. Hanna K. A. Mikkola
Andre studier som har forsøkt å få HSC til å fornye seg selv i kultur har brukt små molekyler. Imidlertid opplevde professor Mikkola og teamet hennes problemer med den tilnærmingen.
De fant at cellene ikke var i stand til å opprettholde nivåene av MLLT3-protein, og de fungerte ikke bra da teamet transplanterte dem til mus.
Kombinere de to metodene
Teamet fant at å kombinere metoden for små molekyler med MLLT3 genaktivering genererte HSCer som integrerte riktig i beinmarg hos mus.
Disse HSC-ene produserte også alle riktige typer blodceller og beholdt evnen til å fornye seg selv.
En bekymring som forskere har om å produsere transplanterbare HSC-er i laboratoriet, er å sikre at de fungerer riktig når de er i kroppen.
HSC-ene må kunne replikere seg i riktig tempo, og de må ikke anskaffe mutasjoner som kan føre til sykdommer som leukemi.
Det ser ut til at det å sikre stabile nivåer av MLLT3-protein oppfyller disse kravene.
Forskerne jobber nå med metoder for å manipulere MLLT3 mer trygt og enkelt.
