Alzheimers sykdom: Hjernens immunceller kan tilby et nytt behandlingsmål
Et kjennetegn ved Alzheimers sykdom er massering av floker av tau-protein i hjernen. Nå foreslår en ny studie på mus at en type hjerneimmuncelle kalt mikroglia driver vevsskaden som er knyttet til tau-klumping.
Hjerneskanning av mennesker med Alzheimers sykdom har avslørt at hjerneskade som følger med glemsomhet og forvirring blir synlig like etter at tau-floker begynner å smelte sammen i en masse.
En nylig Journal of Experimental Medicine papir forklarer hvordan mikroglia blir aktive når tau-klumpene begynner å danne seg.
Studieforfatterne viste også at eliminering av mikroglia sterkt reduserte tau-relatert skade i hjernen til mus som er genetisk modifisert for å utvikle proteinfloker.
De antyder at funnene peker på en ny måte å forsinke demens som tau-relatert hjerneskade forårsaker hos mennesker.
"Hvis du kunne målrette mikroglia på en bestemt måte og forhindre dem i å forårsake skade," sier seniorforfatter David M. Holtzman, professor i nevrologi ved Washington University School of Medicine i St. Louis, MO, "Jeg tror det ville være en veldig viktig, strategisk, ny måte å utvikle en behandling på. ”
Giftig protein og ødeleggelse av hjernevev
Alzheimers er en tilstand som ødelegger hjernevevet. Selv om forskere ikke er sikre på nøyaktig hvordan denne vanlige formen for demens oppstår, har de to viktigste mistenkte i sikte: tau og beta-amyloidprotein.
Obduksjonsbevis har avslørt at folk flest utvikler plaketter av beta-amyloid og tau floker med alderen. Imidlertid ser det ut til at de med Alzheimers sykdom har mange flere av dem. I tillegg har disse proteinene en tendens til å samle seg i et forutsigbart mønster som begynner i minneområder i hjernen og deretter sprer seg.
I den sunne hjernen støtter tau-protein funksjonen til nevroner, som er nervecellene som utgjør hjernens kommunikasjonssystem. Proteinet stabiliserer mikrotubuli, som er strukturer som hjelper nevroner med å transportere molekyler og næringsstoffer.
Imidlertid kan tau-protein også oppføre seg unormalt og samle seg i giftige klumper som forstyrrer og dreper nevroner.
Dette skjer ikke bare i Alzheimers, men også i andre progressive hjernesykdommer som kronisk traumatisk encefalopati. Dette er en tilstand som ofte forekommer hos boksere og fotballspillere etter gjentatte hodeskader.
Den nye studien gjelder rollen som microglia i tau-klumpingprosessen. Microglia er immunceller som ligger i sentralnervesystemet (CNS) og styrer dens vekst, utvikling og funksjon.
Den dobbelte kanten av microglia
I tidligere undersøkelser hadde professor Holtzman og kollegaer allerede avdekket et forhold mellom mikroglia og tau som syntes å beskytte CNS: De fant at immuncellene har evnen til å begrense dannelsen av giftige former av proteinet.
Det de så, fikk dem imidlertid til å mistenke at forholdet kunne være dobbeltkantet.
Det virket som forsøk fra microglia på å eliminere tau-floker i senere sykdomsfaser kunne skade nabonevroner.
Så teamet bestemte seg for å se nærmere på microglia-tau-forholdet ved hjelp av genetisk endrede mus som produserer en menneskelig tau som lett danner seg i klumper.
Disse musene utvikler vanligvis tau-floker i en alder av 6 måneder og viser symptomer på hjerneskade rundt 9 måneder.
Noen av musene hadde også en variant av mennesket APOE gen som øker en persons risiko for å utvikle Alzheimers 12 ganger. Teamet hadde tidligere funnet ut at denne varianten, kalt APOE4, øker giftigheten av tau på nevroner sterkt.
Da musene nådde seks måneders alder, tok forskerne litt til side og supplerte dietten i ytterligere 3 måneder med en forbindelse som reduserer mikroglia i hjernen. De ga resten placebo slik at de kunne sammenligne effekten.
Tilstedeværelse av mikroglia som er viktig for hjerneskade?
Da musene nådde 9,5 måneder, undersøkte etterforskerne og sammenlignet hjernen deres. De fant at tilstedeværelsen av mikroglia gjorde en betydelig forskjell for hjernekrymping.
Mus med tau-floker og høy risiko APOE4 gen som ikke fikk noe mikrogliautarmende tilskudd, viste alvorlig hjernekrymping.
Dette resultatet antydet at mikroglia må være tilstede for at hjerneskade skal oppstå.
I motsetning til dette førte fraværet av mikroglia som et resultat av å ta tilskuddet til knapt hjernekrymping i de floke-utsatte musene med APOE4 risiko gen.
I tillegg så hjernen deres sunn ut og viste lite bevis på giftig tau.
Teamet fant også at tangle-utsatt mus med en slettet APOE genet hadde liten hjernekrymping og viste få tegn på giftig tau.
Ytterligere eksperimenter avslørte det APOE ser ut til å utløse mikroglia. Når de er aktive på denne måten, driver mikroglia utviklingen av de giftige tau-tangler som ødelegger hjernevev, foreslår forskerne.
'Microglia driver nevrodegenerasjon'
"Microglia driver nevrodegenerasjon," sier den første studieforfatteren Yang Shi, Ph.D., en postdoktorforsker i professor Holtzmans laboratorium, "sannsynligvis gjennom betennelsesindusert neuronal død."
"Men selv om det er tilfelle, hvis du ikke har mikroglia, eller du har mikroglia, men de ikke kan aktiveres, går ikke skadelige former for tau til et avansert stadium, og du får ikke nevrologisk skade," legger hun til.
Disse resultatene antyder at mikroglia har en nøkkelrolle i nevrodegenerasjon og kan være et nyttig mål i behandlingen av Alzheimers sykdom og andre nevrodegenerative tilstander.
Selv om forbindelsen teamet brukte for å redusere mikroglia i hjernen til musene ikke ville være egnet for bruk hos mennesker, kunne den tjene som et utgangspunkt for medisinutvikling.
Utfordringen vil være å finne en måte å målrette mikroglia på det punktet der de begynner å favorisere sykdom i stedet for helse.
"Hvis vi kunne finne et medikament som spesifikt deaktiverer mikroglia like i begynnelsen av nevrodegenerasjonsfasen av sykdommen, ville det absolutt være verdt å evaluere det hos mennesker."
Prof. David M. Holtzman
