Kreft: Ny forbindelse øker cellegiftet, forhindrer behandlingsmotstand
Forskere kan ha funnet en måte å stoppe kreftceller i å forsvare seg mot cellegift. I en ny musestudie hindret blokkering av en DNA-reparasjonsvei kreftceller fra å overleve eller bli motstandsdyktige mot behandling.
Graham Walker, American Cancer Society Research Professor of Biology ved Massachusetts Institute of Technology (MIT) i Cambridge, er en av seniorforfatterne av det nye papiret.
I sin tidligere forskning studerte Prof. Walker en DNA-reparasjonsprosess som kreftceller er avhengige av for å unngå skader ved cellegift. Denne prosessen kalles translesionsyntese (TLS).
Som forskerne forklarer, kan sunne celler normalt reparere DNA ved å fjerne DNA-skader nøyaktig.
Men når celler blir kreftfrie, kan de ikke lenger stole på dette normale reparasjonssystemet. I stedet bruker de TLS, som er mindre nøyaktig.
Spesielt bruker TLS spesialiserte TLS DNA-polymeraser. Polymeraser er enzymer som kan lage kopier av DNA. Normale DNA-polymeraser kopierer DNA nøyaktig, men TLS DNA-polymeraser replikerer skadet DNA på en mindre nøyaktig måte.
Hvorfor kjemikalier trenger et løft
Denne "ufullkomne" DNA-replikasjonsprosessen fører i hovedsak til mutasjoner som gjør kreftceller resistente mot fremtidige DNA-skadelige behandlinger.
"Fordi disse TLS DNA-polymerasene er veldig utsatt for feil, er de ansvarlige for nesten all mutasjonen som er indusert av medikamenter som cisplatin," forklarer medforfatter Michael Hemann, førsteamanuensis i biologi ved MIT.
Cisplatin er et cellegiftmedisin som leger foreskriver for å behandle ulike former for kreft, inkludert kreft i blære, hode og nakke, lunge, eggstokk og testikkel.
Det fungerer ved å forstyrre DNA-reparasjon, forårsake DNA-skade og til slutt indusere kreftcelledød.
Imidlertid er kreftceller ofte resistente mot cisplatin. Legemidlet har også mange bivirkninger, for eksempel "alvorlige nyreproblemer, allergiske reaksjoner, nedsatt immunitet mot infeksjoner, gastrointestinale lidelser, blødning og hørselstap."
Dette er grunnen til at forskerne i den nye studien satte seg for å styrke kraften til dette stoffet. "Det er veldig godt etablert at med disse kjemoterapiene i frontlinjen som vi bruker, gjør de deg verre, hvis de ikke kurerer deg," sier Hemann.
"Vi prøver å få terapien til å fungere bedre, og vi vil også gjøre svulsten gjentatte ganger følsom for terapi ved gjentatte doser," legger han til.
Pei Zhou, professor i biokjemi ved Duke University i Durham, NC, og Jiyong Hong, professor i kjemi ved Duke University, er også seniorforfattere av den nye studien, som nå vises i tidsskriftet Celle.
1 medikament av 10.000 forbedrer cisplatin
Hemann, Prof. Walker, og deres kolleger startet med å henvende seg til noen tidligere undersøkelser de utførte for nesten ti år siden.
På den tiden publiserte de to studier som brøt sammen mekanismene som ble spilt i TLS. De viste at TLS måtte forstyrres for at cisplatin skulle fungere.
Spesielt fant de at å redusere ekspresjonen av TLS-polymerase Rev1 ved hjelp av RNA-interferens gjorde medikamentet cisplatin mye mer effektivt i bekjempelse av lymfom og lungekreft i musemodeller, og forhindret at tilbakevendende svulster ble behandlingsresistente.
I den nye studien screenet de omtrent 10.000 medikamentforbindelser med potensial for å forstyrre TLS-prosessen.
De fant endelig et medikament som binder tett til Rev1 og hindrer det i å samhandle med andre polymeraser og proteiner som er nødvendige for at TLS skal oppstå.
Forskerne testet denne forbindelsen i kombinasjon med cisplatin i forskjellige typer humane kreftceller og oppdaget at kombinasjonen ødela mange flere kreftceller enn cellegiften alene.
Også kreftcellene som overlevde, var mindre sannsynlig å danne nye mutasjoner som ville gjøre dem behandlingsresistente.
"Fordi denne romanen [TLS] -hemmere retter seg mot den mutagene evnen til kreftceller til å motstå terapi," forklarer studieforfatter og MIT postdoktorforsker Nimrat Chatterjee, "det kan potensielt løse problemet med krefttilbakefall, der kreft fortsetter å utvikle seg fra nytt mutasjoner og utgjør sammen en stor utfordring i kreftbehandling. ”
Forbindelse 'øker kreftcelledrap'
Deretter testet forskerne legemiddelkombinasjonen i en musemodell av melanom med humane kreftceller og så at svulstene krympet mye mer når forskerne behandlet dem med legemiddelkombinasjonen enn med cisplatin alene.
"Denne forbindelsen økte celledrap med cisplatin og forhindret mutagenese, som vi forventet fra å blokkere denne veien."
Prof. Graham Walker
I fremtiden planlegger forskerne å undersøke mekanismene bak denne kombinasjonens effekter. De tar sikte på å begynne å teste det hos mennesker.
"Det er et fremtidig hovedmål, å identifisere i hvilken sammenheng denne kombinasjonsterapien kommer til å fungere spesielt bra," sier Hemann.
“Vi håper at vår forståelse av hvordan disse fungerer og når de jobber sammenfaller med den kliniske utviklingen av disse forbindelsene, så når de blir brukt, vil vi forstå hvilke [personer] de skal få til . ”
