Hjernecellestrukturen din kan påvirke fedmefare
Forskere som studerer fedme har oppdaget at antennelignende strukturer på hjerneceller som inngår i kroppens sultkrets synes å spille en nøkkelrolle i appetittreguleringen.
Studieoppgaven, publisert i tidsskriftet Naturgenetikk, fremhevet den viktige rollen som antennelignende strukturer - eller primære cilier - kan spille i hjernesignalering.
Det ble generelt antatt at mesteparten av signaliseringen i hjernen skjedde gjennom strukturer som kalles synapser.
"Vi bygger en enhetlig forståelse av den menneskelige genetikken til fedme," forklarer seniorforfatter Christian Vaisse, professor ved Diabetes Center ved University of California, San Francisco.
"Inntil nylig," legger han til, "hadde mange fedmeforskere knapt hørt om primær cilia, men det kommer til å endres."
Rollen til genetikk i fedme
I USA rammer fedme mer enn en tredjedel av (eller 78,6 millioner) voksne.
Fedme er et stort folkehelseproblem, ikke minst fordi det er forbundet med dårlig mental helse og mange andre alvorlige medisinske problemer. Disse inkluderer noen av de viktigste dødsårsakene i USA og resten av verden, for eksempel diabetes, hjerneslag, hjertesykdom og noen kreftformer.
De viktigste driverne for fedmeepidemien er stort sett ikke-genetiske, for eksempel kombinasjonen av lett tilgang til en ubegrenset tilførsel av kaloririk mat og "stadig stillesittende livsstil."
Imidlertid blir ikke alle utsatt for disse miljøforholdene overvektige, noe som tyder på at genetikk også spiller en rolle.
I de fleste sykdommer der genetikk spiller en rolle, skyldes årsaken variasjoner i en rekke gener. Men noen ganger kan årsaken skyldes variasjoner i et enkelt gen.
Sultkrets
I sin artikkel forklarer forskerne at de fleste årsaker til alvorlig fedme skyldes generendringer i en sultkrets som involverer leptin - et signalprotein eller hormon som frigjøres av fettceller.
Kretsen er et nettverk av nerveceller, eller nevroner, i hypothalamus-området i hjernen som hjelper til med å holde vekten stabil ved å justere appetitt og energiforbruk avhengig av leptinnivåer.
Mutasjoner i genet som koder for leptin, eller i gener involvert i overvåking og respons på proteinet, kan føre til manglende oppdagelse når kroppen har tilstrekkelig mengde fett. Dette kan skje hos mus og mennesker, noe som får dem til å fortsette å spise "som om de sulter."
I tidligere arbeider fant prof. Vaisse og kollegaer at mutasjoner i et gen involvert i leptinsultkretsløpet - melanocortin-4-reseptor (MC4R) genet - utgjør 3-5 prosent av alle tilfeller av alvorlig fedme hos mennesker. Alvorlig fedme er definert som å ha en kroppsmasseindeks (BMI) som er over 40.
MC4R-proteinet oppdager kjemiske signaler i en spesiell gruppe nevroner i hypothalamus som antas å spille en viktig rolle for å redusere appetitten som respons på høye nivåer av leptin.
Inntil den nye studien visste ikke forskere hvordan denne delmengden av hypothalamusneuroner regulerer appetittkontrollen.
Primær cilia knyttet til fedme
Andre medlemmer av studieteamet hadde også tidligere oppdaget at sjeldne variasjoner i gener som påvirker primær cilia kan gi opphav til sykdommer som nesten alltid er ledsaget av alvorlig fedme, som Alström og Bardet-Biedl syndromer. Det var imidlertid ikke klart hvordan flimmerhårene er knyttet til fedme.
I den nye studien studerte forskerne appetittregulerende hypotalamusneuroner hos normale mus og fant at MC4R-proteinet konsentrerer seg i deres primære cilia.
De fant også at mus konstruert for å ha den versjonen av genet som er knyttet til alvorlig fedme hos mennesker, ikke hadde MC4R-proteinet i disse ciliaene.
Disse funnene fikk teamet til å lure på om disse primære flimmerhårene på hypothalamusneuronene var hovedstedet for den appetittregulerende funksjonen til leptinsultkretsen.
Nylige funn har avdekket at et annet protein kalt adenylylcyclase 3 (ADCY3) også er knyttet til fedme, og at det også konsentrerer seg i primær cilia. ADCY3 er kjent for å koble seg til MC4R når den sender signaler.
Nøkkelsteder for appetittregulerende signaler
I et ytterligere sett med eksperimenter fant forskerne at etter å ha blokkert ADCY3 hos musene, økte dyrene matinntaket betydelig og begynte å bli overvektige.
Forskerne konkluderte med at ADCY3 og MC4R jobber sammen i de primære ciliaene til de leptindetekterende nevronene for å hjelpe dem med å oppdage at kroppsfettnivået øker, noe som igjen reduserer appetitten.
Genetisk eller annen forstyrrelse av disse viktige komponentene kan derfor føre til at kroppen ikke klarer å sette "nødbremsen" på appetittkontrollen.
Forskerne påpeker imidlertid at det fortsatt er mye å lære om primærflimmerhinnenes rolle i appetittregulering, og det vil sannsynligvis ta lang tid før nye behandlinger basert på denne kunnskapen blir tilgjengelige.
“Det er spennende hvor mye fremgang dette feltet har gjort. På 90-tallet spurte vi om fedme er genetisk eller ikke; for et tiår siden oppdaget vi at de fleste risikofaktorer for fedme primært påvirker leptinkretsen i hjernen, sier prof. Vaisse.
"[Nå] er vi på randen av å forstå hvordan feil i denne spesifikke subcellulære strukturen til en bestemt delmengde av hypotalamusneuroner driver vektøkning og fedme."
Prof. Christian Vaisse
