Forskere finner en ny medikamentkombinasjon for å utfordre kreft
Forskere har oppdaget at en bestemt legemiddelkombinasjon kan ha en mer signifikant effekt mot melanom, en type kreft som vanligvis forekommer i huden, enn andre medisiner.
Ifølge nyere studier er en av de beste måtene å blokkere melanom ved å administrere proteinkinasehemmere, som forhindrer virkningen av visse spesialiserte enzymer.
Den viktigste ulempen med å behandle mennesker med denne typen kreft med proteinkinasehemmere er at de ofte får motstand mot medisinene, noe som gjør dem ineffektive.
Forskere fra Massachusetts Institute of Technology i Cambridge mener imidlertid at de kan ha funnet en måte å øke effekten av proteinkinasehemmere og forhindre motstand mot dem.
Spesialistene antyder at kombinasjon av proteinkinasehemmere med ribonukleasemedisiner kan forbedre melanombehandlingen.
Ribonukleaser kan "løse" RNA, et molekyl som hjelper til å kode og dekode gener, samt regulere genuttrykk. De setter også opp et "skjold" mot viralt RNA, som er det genetiske materialet til visse aggressive virus.
"Vi oppdaget at dette ribonukleasemedikamentet kunne sammenkobles gunstig med andre kreftkjemoterapeutiske midler, og ikke bare det, sammenkoblingen var logisk når det gjaldt den underliggende biokjemi," forklarer professor Ronald Raines, seniorforfatter av den nye studien.
Forskerne rapporterer sine funn i den nåværende utgaven av Molecular Cancer Therapeutics tidsskrift.
Kommer med et nytt stoff
Prof. Raines og forskerne som jobber i laboratoriet hans har studert ribonukleaser i rundt 20 år, med sikte på å produsere et nytt kreftmedisin.
Samtidig har forskerteamet også studert "ribonukleaseinhibitoren", som er proteinet som blokkerer ribonukleaser. Disse proteinene påvirker celler negativt hvis deres aktivitet ikke er begrenset.
Ribonukleaseinhibitoren bundet til ribonuklease hadde en halveringstid (måling av hvor lenge et stoff kan opprettholde sin aktivitet) på minst 3 måneder, forklarer prof. Raines.
"Det betyr at hvis ribonuklease invaderer celler, er det et utrolig forsvarssystem," legger han til.
For å lage et ribonukleasemedisin mot kreft som de kunne teste i studier, endret forskerne ribonuklease slik at inhibitorene ville binde mindre tett til det, og gi de bundne molekylene en halveringstid på bare noen få sekunder.
Teamet forklarer at ribonukleasemedisinen i en fase I-klinisk studie med hell har stabilisert kreft hos omtrent 20 prosent av deltakerne.
'Tilfeldig skjæringspunkt mellom to strategier'
I den nåværende studien bestemte forskerne seg for å utvikle ribonukleasehemmeren i humane celler i stedet for i Escherichia coli (E coli), som hadde vært deres tilnærming frem til det punktet.
Forskerne fant at denne versjonen kunne etablere bindinger som var 100 ganger sterkere enn inhibitorene produsert i E coli, selv om proteinene var strukturelt identiske.
Da de så på hvorfor ribonukleasehemmere produsert i humane celler etablerte slike tette bindinger, fant etterforskerne at de hadde flere fosfatgrupper, som fester seg gjennom en prosess kjent som "fosforylering", og som ser ut til å gi dem ekstra styrke.
Videre skjedde fosforylering takket være virkningen av proteinkinaser, som er en del av en signalvei kalt "ERK", som tilfeldigvis også er overaktiv i mange kreftceller.
To proteinkinasehemmere som brukes til behandling av melanom - trametinib og dabrafenib - kan blokkere denne veien. Disse observasjonene tillot forskerne å finne koblingen mellom ribonukleaser og proteinkinaser, noe som antyder en ny, dobbelt angrep mot kreft.
"Dette var et tilfeldig skjæringspunkt mellom to forskjellige strategier fordi vi resonnerte at hvis vi kunne bruke disse legemidlene for å avskrekke fosforylering av ribonukleaseinhibitor, så kunne vi gjøre ribonukleasene mer potente til å drepe kreftceller."
Prof. Ronald Raines
En lovende ny tilnærming
Når man testet denne hypotesen i humane melanomceller, fant forskerne at de var på rett vei. En kombinasjon av kinasehemmere og ribonuklease var mer effektiv mot kreftceller, og forskerne administrerte dem i lavere konsentrasjoner.
Kinaseinhibitoren stoppet fosforylering av ribonuklease, begge tilrettelagte dens aktivitet mot RNA, og gjorde den mindre potensielt skadelig for cellehelsen.
Etter hvert tar etterforskerne sikte på å teste denne tilnærmingen hos mennesker med kreft, og håper at den nye medisinkombinasjonen vil forhindre kreftsvulster i å bli behandlingsresistent. Det første trinnet vil imidlertid være å teste kombinasjonen i en musemodell.
Teamet har også genetisk konstruert en gruppe mus som ikke produserer ribonukleaser. De tar sikte på å bruke musene for å få en bedre forståelse av hvordan ribonukleaser naturlig fungerer.
"Vi håper at vi kan utforske forholdet til noen av de mange farmasøytiske selskapene som utvikler ERK-pathway-hemmere, for å slå oss sammen og bruke vårt ribonukleasemedisin sammen med kinasehemmere," sier prof. Raines.
