IBD: Ny tilnærming til symptomlindring ser lovende ut
Behandlinger som retter seg mot betennelse direkte, fungerer ikke for mange mennesker med inflammatorisk tarmsykdom. Nå antyder ny forskning at blokkering av et protein som er involvert i blodpropp kan være et lovende alternativ.
Etter å ha studert genetiske data fra mange mennesker med inflammatorisk tarmsykdom (IBD), fant forskere ved Washington University School of Medicine i St. Louis, MO, at de med de alvorligste symptomene også hadde høyere aktivitet i gener assosiert med blodpropp.
De aktive genene var vanlige for både betennelsescellene og epitelcellene, eller cellene i tarmforingen.
Genet SERPINE-1 og PAI-1, som er proteinet det koder for, var spesielt aktive, så teamet bestemte seg for å fokusere på dem.
Både PAI-1 og dets kodende gen er involvert i de tidlige stadiene av blodpropp, men den nylige studien er den første som knytter dem til betennelse, om enn indirekte.
Forskerne fant at et eksperimentelt medikament som blokkerte PAI-1 lindret symptomene på IBD i en musemodell av sykdommen.
Journalen Science Translational Medicine har nå en detaljert redegjørelse for studien.
"Ingen har noen gang tenkt å målrette noe slikt," sier seniorstudieforfatter Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., professor i laboratorium og genommedisin.
"Men," legger han til, "her har vi funnet noe som kan hjelpe mange mennesker med IBD, spesielt de som ikke har mye nytte av dagens behandling."
Ulcerøs kolitt og Crohns sykdom
Ifølge data fra 2015 fra Centers for Disease Control and Prevention (CDC) har rundt 3 millioner voksne i USA rapportert om å ha fått en diagnose av enten ulcerøs kolitt eller Crohns sykdom, de to tilstandene som utgjør IBD.
Hovedforskjellen mellom ulcerøs kolitt og Crohns sykdom er at betennelse i ulcerøs kolitt i stor grad påvirker tykktarmen, mens den i Crohns sykdom kan forekomme hvor som helst i mage-tarmkanalen.
Symptomene på IBD består hovedsakelig av magesmerter, diaré, vekttap og tretthet. Rektal blødning og blodig avføring kan også påvirke de med mer alvorlig sykdom.
Standardbehandlingen er å administrere kortikosteroider eller andre medisiner for å undertrykke betennelsen. Men for mange mennesker med IBD fungerer dette enten ikke eller gir bare lett lettelse.
Leger kan også behandle mer alvorlige symptomer med sterke medisiner som undertrykker immunforsvaret, inkludert de som blokkerer immunproteinet TNF. Disse kan lindre symptomene, men de fungerer ikke alltid, og de kan også øke risikoen for kreft og infeksjon.
Forskere tok en ny retning
I stedet for å følge den allerede godt tråkkede veien for å søke etter medisiner som er rettet mot betennelse, bestemte prof. Stappenbeck og teamet seg å gå i en annen retning.
De utførte et detaljert søk etter gener som kan bidra til IBD gjennom ruter som ikke er direkte relatert til betennelse. For å gjøre dette analyserte de genetiske data fra 1800 biopsiprøver av personer med IBD.
Ulike studier hadde generert dataene ved å sammenligne biopsier av personer med IBD med de uten IBD. Biopsiene fra personer med IBD inkluderte prøver fra betent og ikke-betent tarmvev og fra tilfeller av alvorlig, moderat og mild sykdom.
Det var denne analysen som produserte en liste over gener, alle involvert i blodpropp, som er mer aktive hos personer med IBD.
Funnet støtter det andre har observert: at personer med IBD er mer enn dobbelt så sannsynlige som de uten IBD å utvikle blodproppproblemer, spesielt under oppblussing.
Til slutt finpusset teamet listen for å fokusere på SERPINE-1 og dets protein PAI-1, med oppmerksom på deres høye aktivitetsnivå i både inflammatoriske og epitelceller og det faktum at de begge var involvert i de tidlige fasene av blodpropp.
"Det som er mest spennende her," bemerker prof. Stappenbeck, "er det SERPINE-1 og dets protein ser ut til å være mest uttrykt hos mennesker med den alvorligste sykdommen og de som ikke reagerer på immunsuppressive biologiske stoffer. "
Ikke-inflammatorisk mål ser lovende ut
Han og kollegene utviklet deretter en musemodell av IBD ved å gi mus en forbindelse som gir samme skade og symptomer i tarmen.
Sammenlignet med kontrollmus som teamet hadde behandlet med en ufarlig forbindelse, mistet IBD-musene vekt og tarmvevet deres viste lesjoner og høye nivåer av inflammatoriske proteiner og celler i samsvar med tegn på IBD.
I tillegg, SERPINE-1 ekspresjonen i tarmvevet til IBD-musene var seks ganger høyere enn i kontrollmusene.
Teamet behandlet deretter noen av IBD-musene med MDI-2268, et eksperimentelt medikament som blokkerte virkningen av PAI-1, og resten med placebo.
Sammenlignet med de som fikk placebo, begynte IBD-musene som fikk det eksperimentelle medikamentet å vise tegn på forbedret helse. Vekttapet deres avtok, og tarmvevet viste færre lesjoner og redusert betennelse.
Prof. Stappenbeck forklarer: "Vi fant et unikt mål som ikke er et inflammatorisk molekyl, og likevel blokkerer det reduserer betennelse og tegn på sykdom, i det minste hos mus," og tilføyer: "Hvis ytterligere undersøkelser viser våre funn, tror vi dette målet kan være nyttig for et større antall pasienter. ”
Teamet antyder at funnet vil føre til nye typer behandling for personer med IBD som ikke finner noen lettelse fra de som er tilgjengelige.
"Det er stor interesse for nye terapeutiske tilnærminger for IBD fordi hemming av inflammatoriske molekyler ikke fungerer for alle pasienter."
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.
