Kreftcellens overlevelsesstrategi beseiret med ny tilnærming
Noen kreftformer kjemper mot vanlige behandlinger som cellegift eller strålebehandling på grunn av deres forskjellige "strategier" for å overleve. Men ved å manipulere cellulære prosesser har forskere nå funnet en måte å omgå en av kreftens selvbevarende mekanismer.
Autophagy - et begrep som betyr "selvslukende" på gresk - er vanligvis cellers måte å holde seg ordnet og funksjonell.
Dette skyldes at når autofagi utløses, bryter celler ned elementene som ikke er nyttige lenger og "resirkulerer" materiale for gjenbruk.
Denne prosessen har vist seg å ha kompliserte implikasjoner for kreftceller; noen ganger hjelper det å ødelegge dem, men andre ganger hjelper det dem å trives.
En måte som kreftceller bruker autofagi "i deres egen interesse" er å unngå apoptose, eller celledød.
Apoptose og autophagy er begge avhengige av lignende mekanismer for å bryte ned cellulært materiale som ikke lenger er nyttig. Men mens apoptose tar denne demonteringen hele veien, og til slutt får cellen til å dø, i autofagi, utsettes døden ved å resirkulere noe av mobilmaterialet.
I mange tilfeller har forskere oppdaget at cellegift og strålebehandling kan øke tilstedeværelsen av autophagy i kreftceller, noe som faktisk lar dem gå inn i en "hiatus" -modus som hjelper dem med å unngå celledød og gjenoppta aktiviteten senere.
Mens forskere har studert viktigheten av autofagihemmere for å fremme apoptose, har de underliggende mekanismene som tillater celledød å oppstå når denne resirkuleringsprosessen er hemmet, vært uklare.
Nå har forskere fra University of Colorado Cancer Center i Aurora begynt å avdekke noen av disse mekanismene, noe som også har gjort det mulig for dem å utvikle en ny strategi for å omgå tumorcellens autofagi og utløse deres død mer effektivt.
Resultatene av studien - som ble ledet av Andrew Thorburn - er nå publisert i tidsskriftet Utviklingscelle.
Autophagy som 'suspendert animasjon'
I den nye studien forklarer forskerne at den hittil mystiske sammenhengen mellom autofagi og apoptose er transkripsjonsfaktor FOXO3a, som er et protein som bærer "instruksjoner" om hva som skal finne sted på mobilnivå.
“Problemet,” sier Thorburn, “er dette: mange behandlinger mot kreft presser kreftceller til døden. Men cellene bruker autofagi for å gå inn i en slags suspendert animasjon, pause men ikke dø. ”
“Vi vil ikke at kreftcellene skal stoppe; vi vil at de skal dø. Vi viser at FOXO3a kan utgjøre forskjellen mellom disse to resultatene. ”
Andrew Thorburn
Det viser seg at FOXO3a spiller en nøkkelrolle i cellulær homeostase relatert til autofagi - det vil si at det hjelper å regulere den prosessen. Interessant, men autophagy hjelper også til å regulere nivåene av denne transkripsjonsfaktoren.
Med andre ord, når tilstedeværelsen av autophagy økes, går FOXO3a-nivåene ned, og når autophagy er nedregulert, produseres mer FOXO3a, og derved øker den cellulære resirkuleringsprosessen. Dette betyr at autophagy forblir på konstante nivåer, noen ganger til tross for virkningen av cellegift.
Tidligere forskning utført på Thorburn's laboratorium avslørte at et annet protein - kjent som PUMA - er nøkkelen til å "fortelle" celler når de skal selvdestruere. Nå har Thorburn og team også funnet at FOXO3a kan øke uttrykket for genet som driver produksjonen av PUMA.
Lang historie kort, når autofagi er hemmet, produseres mer FOXO3a, og når det skjer, øker de økte nivåene av FOXO3a å øke tilstedeværelsen av autofagi i kreftceller igjen. Men samtidig øker transkripsjonsfaktoren tilstedeværelsen av PUMA, som driver celledød.
Mekanisme antyder kombinasjonsterapi
Etter disse oppdagelsene var forskerne interessert i å se om de kunne bruke disse mekanismene for å gjøre kreftceller mer sårbare for apoptose. Strategien deres innebar å bruke autofagihemmere sammen med et tumorundertrykkende medikament kalt Nutlin.
Mens stoffet er kjent for å hindre veksten av kreftceller, hadde det ikke vært bundet til å utløse celledød. Så forskerne ønsket å lære om apoptose ville bli bedt om mer effektivt ved å sammenkoble det med autofagihemmere.
Årsaken til at Thorburn og kollegaer bestemte seg for å teste begge terapiene i fellesskap er at både autofagiinhibering og Nutlin er kjent for å øke produksjonen av PUMA, selv om de gjør det gjennom uavhengige kanaler: henholdsvis FOXO3a og en transkripsjonsfaktor kjent som p53.
"Det vi ønsket å se," sier første forfatter Brent Fitzwalter, "er om disse to tingene sammen - Nutlin sammen med autofagiinhibering - ville øke PUMA forbi punktet for veksthemming og til faktisk celledød."
Etter å ha analysert en rekke tester utført på cellekulturer og musemodeller av kreftsvulster, var forskerne glade for å se at denne strategien fungerte slik de håpet den ville.
"[Resultatet] var at vi gjorde et legemiddel som kunne redusere tumorveksten, men som ikke kunne drepe kreftceller til et som nå dreper cellene."
Andrew Thorburn
Disse funnene, legger forskerne til, kan gi grunnlaget for fremtidige kliniske studier som setter denne kombinasjonsbehandlingen på prøve for å bekrefte effekten.
