Aterosklerose: Forskning avslører ny mekanisme og terapeutisk mål
Ny forskning gir ny innsikt i hvordan en type immunceller kan destabilisere fettforekomster, eller plakk, som dannes i arteriene under aterosklerose.
Aterosklerose er en vedvarende, inflammatorisk tilstand der plakk bygger seg opp i arteriene, noe som får dem til å begrense og begrense blodstrømmen.
Når en aterosklerotisk plakk brister eller går i stykker, kan den utløse et hjerteinfarkt eller hjerneslag.
Neutrofiler er en rikelig type leukocytter (hvite blodlegemer) som forsvarer seg mot infeksjon ved å angripe mikrober. De tjener også "mange roller i betennelse."
Den nye internasjonale studien avslører at nøytrofile celler kan forverre aterosklerose ved å utløse en tidligere ukjent type celledød som destabiliserer arterielle plakk.
En nylig Natur papir beskriver hvordan nøytrofiler kan indusere en serie molekylære hendelser som også dreper glatte muskelceller som hjelper til med å holde plakkene i arterieveggen.
“Hver betennelsesreaksjon,” sier den tilsvarende korresponderende studieforfatteren Prof. Oliver Söhnlein, fra Institutt for kardiovaskulær forebygging ved Ludwig Maximilian University (LMU) i München i Tyskland. ”
Han og kollegene har også designet og laget et "skreddersydd peptid" som potensielt kan målrette og blokkere celledødsprosessen.
Åreforkalkning og dens konsekvenser
Arterier er kar som forsyner hjertet og andre deler av kroppen med oksygen- og næringsrikt blod, hvilke celler trenger for å fungere og leve.
Åreforkalkning utvikler seg når forskjellige materialer, for eksempel kolesterol, fett og cellulært avfall, avsettes i vevet som fôrer arteriene. Avsetningene, eller plakkene, bygger seg langsomt opp over tid og forårsaker at arteriene smalner og herdes.
Når arteriene smalner, hindrer de blodstrømmen og begrenser tilførselen av oksygen og næringsstoffer til celler. Avhengig av hvor det oppstår, kan den begrensede blodstrømmen resultere i hjertesykdom, angina, halspulsårssykdom, perifer arteriesykdom og kronisk nyresykdom.
Plakkene i seg selv er også en risiko. De kan sprekke, eller stykker kan bryte av og forårsake blokkeringer. I tillegg kan blokkeringer oppstå fra blodpropp som fester seg til de indre veggene i innsnevrede arterier.
Hvis blokkeringen er i en arterie som tilfører blod til hjernen eller hjertet, kan det føre til hjerneslag eller hjerteinfarkt. Blokkeringer i arteriene som forsyner bena kan føre til vevsdød eller koldbrann.
I følge statistikk som American Heart Association publiserer online, var kardiovaskulære tilstander, som hjerteinfarkt og hjerneslag, den viktigste årsaken til 840 678 dødsfall i 2016 i USA.
Neutrofiler hjelper plakk til å bli ustabil
Et annet trekk ved aterosklerose er at det utløser signaler som ber immunforsvaret om å sende nøytrofile og andre immunceller gjennom blodbanen til plakettene.
Når de når et plakksted, glir immuncellene mellom endotelvevscellene i arterieforingen. Samtidig frigjør de kjemikalier som signaliserer til immunforsvaret om å sende enda flere immunceller.
Dette kan sette opp en syklus som gjør den opprinnelige betennelsesresponsen til vedvarende eller kronisk betennelse. Når betennelsen blir kronisk, øker risikoen for at plakk vil vokse, sprekke og forårsake blokkering.
Ved å bruke musemodeller av aterosklerose for å undersøke hva som foregår på cellenivå, oppdaget forskerne at nøytrofile kan spille en spesielt destruktiv rolle i destabiliserende plakk.
"De binder seg til de glatte muskelcellene som ligger bak karveggen, og aktiveres," forklarer professor Söhnlein.
Når de er aktive frigjør nøytrofilene "kromosomalt DNA og dets tilknyttede histoner, som er høyt ladede og [giftige for celler]," fortsetter han og legger til: "Gratis histoner dreper nærliggende celler - i tilfelle aterosklerose, glatte muskelceller."
Histoner er proteiner som hjelper til med å pakke DNA tett inne i kromosomer.
Peptid kan blokkere giftige histoner
Histonene dreper glatte muskelceller ved å forårsake porene i veggene. Dette gjør at ekstracellulær væske siver gjennom porene inn i cellene, og får dem til å sprekke.
Fordi glatte muskelceller hjelper til med å beholde plakkene i arterieveggen, fører ødeleggelsen til at fettavleiringer blir ustabile og mer sannsynlig at de sprekker og knekker.
I en annen del av studien brukte teamet molekylær modellering for å designe et lite proteinmolekyl, eller peptid, som kunne blokkere den toksiske effekten av de frie histonene.
Forfatterne antyder at det "histoninhiberende peptidet" kan forstyrre histonene ved å binde seg til dem slik at de ikke kan skape porer i cellemembranene.
Prof. Söhnlein sier at det syntetiske peptidet kan ha en lignende effekt på andre tilstander som involverer kronisk betennelse, for eksempel kronisk tarmbetennelse og leddgikt.
Han og hans medforfattere konkluderer:
"Våre data identifiserer en form for celledød funnet i kjernen av kronisk vaskulær sykdom som er initiert av leukocytter og kan målrettes terapeutisk."
