ALS: Hvordan 'giftige' proteiner kan beskytte nevroner
Forskere har nå undersøkt mekanismene til et protein kalt SOD1 som er kjent for å spille en rolle i amyotrofisk lateral sklerose, og de avdekket noen overraskende funn.
Forskerne fant at selv om små aggregater av SOD1 kan drive den nevrologiske sykdommen, er det mulig at større aggregater faktisk kan bidra til å beskytte nevroner.
Lederstudieforfatter Cheng Zhu, Ph.D. - fra University of North Carolina i Chapel Hill (UNC-Chapel Hill) - og kolleger rapporterte nylig sine resultater i Proceedings of the National Academy of Sciences.
Amyotrofisk lateral sklerose (ALS), også kjent som Lou Gehrigs sykdom, er en nevrodegenerativ sykdom som anslås å ramme rundt 14 000–15 000 mennesker i USA.
I ALS vil motoriske nevroner - som er nervecellene som styrer frivillig muskelbevegelse - gradvis forverres. Når sykdommen utvikler seg, vil symptomene forverres, og mennesker med tilstanden mister til slutt evnen til å gå, snakke og puste.
Det finnes ingen kur mot ALS, og flertallet av mennesker med tilstanden forsvinner som et resultat av respirasjonssvikt. Dette skjer oftest innen 3-5 år etter symptomdebut.
Den eksakte årsaken til ALS er fortsatt uklar, men forskere har identifisert mutasjoner i SOD1-genet som en mulig skyldige.
Studier har antydet at disse mutasjonene fører til produksjon av giftige SOD1-proteiner, og at disse danner fibrøse aggregater som kan ødelegge motorneuroner.
Trimere, fibriller og nevroner
Som Zhu og kollegaer forklarer, er det to typer fibrøse aggregater dannet av SOD1-proteiner: små aggregater, som bare er laget av noen få SOD1-proteiner; og større aggregater, eller fibriller, som omfatter flere SOD1 proteiner.
I en tidligere studie fant teamet at fibrøse aggregater laget av bare tre SOD1-proteiner - referert til som "trimerer" - kan ødelegge motorneuronlignende celler. Bevis for toksisiteten til større fibriller har imidlertid vært sparsom, med mange studier som ikke viser at de forårsaker nevroner skade.
I tillegg bemerker teamet at medisiner som er utviklet for å fjerne større fibrøse aggregater fra motorneuroner, ikke har vist noen suksess i kliniske studier.
Dette stiller spørsmålet: er større fiberaggregater egentlig en årsak til nevronedød? For å finne ut av det, Zhu og kollegaer satte seg for å sammenligne effekten av trimere og større fibriller på nevroner - men dette var ikke uten vanskeligheter.
"En utfordring," bemerker Zhu, "er at mindre strukturer som trimere har en tendens til å eksistere bare forbigående på vei til å danne større strukturer."
"Men vi klarte å finne en SOD1-mutasjon," legger han til, "som stabiliserer trimerstrukturen og en annen mutasjon som fremmer dannelsen av større fibriller på bekostning av mindre strukturer."
"Så vi var i stand til å skille effekten av disse to proteinartene."
Større fibriller beskytter, ikke ødelegger
I studien vurderte forskerne effekten av mutante SOD1-proteiner på celler som etterlignet motorneuronene som blir ødelagt hos mennesker med ALS.
Sammenlignet med motorneuronlignende celler som hadde normale SOD1-proteiner, fant forskerne at mutante SOD1-proteiner som primært dannet trimere drepte motorneuronlignende celler.
"Ser vi på forskjellige SOD1-mutanter, observerte vi at graden av toksisitet korrelerte med graden av trimerdannelse," sier Zhu.
Imidlertid oppdaget de at når mutante SOD1 produserte proteiner dannet større fibriller som undertrykker trimere, var funksjonen til motorneuronlignende celler sammenlignbar med celler med normal SOD1. Dette antyder at større fibriller beskytter nevroner, ikke ødelegger dem.
Ifølge forskerne indikerer disse funnene at å fremme fibrildannelse i hjernen kan være en potensiell behandling for ALS som utløses av mutasjoner i SOD1-genet.
Og de mulige fordelene er kanskje ikke begrenset til ALS; en rekke nevrodegenerative sykdommer - inkludert Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom - er drevet av aggregater av fibriltypen.
"Selv om SOD1-assosiert ALS representerer en liten brøkdel av alle ALS-tilfeller, kan det å avdekke opprinnelsen til nevrotoksisitet i SOD1-aggregering kaste lys over de underliggende årsakene til en hel klasse av nevrodegenerative sykdommer."
Seniorforfatter Nikolay Dokholyan, Ph.D., UNC-Chapel Hill
Forskerne planlegger nå å finne ut mer om hvordan mutante SOD1-proteiner produserer trimerer og identifiserer medisiner som kan blokkere dannelsen.
