FORSKERE OPPDAGER ANTI-ALDRINGSPOTENSIAL I GAMLE LEGEMIDLER

Kliniske studier pågår for å teste om rapamycin, et medikament som har fungert som en immunundertrykker i flere tiår, også kan behandle kreft og nevrodegenerasjon. Forskere er også interessert i å utforske dets anti-aldringsegenskaper.

Forskere kan ha funnet fordeler mot aldring og nevrobeskyttelse i et eksisterende immunsuppressivt middel.

Rapamycin får navnet sitt fra Rapa Nui, den opprinnelige betegnelsen på Påskeøya. På 1960-tallet dro forskere til øya på jakt etter nye antimikrobielle stoffer. De fant at øyas jord inneholder bakterier som inneholder "en forbindelse med bemerkelsesverdige soppdrepende, immunsuppressive og antitumoregenskaper."

I mange år har forskere trodd at rapamycin utøver det meste av sin effekt ved å blokkere det passende navngitte mekanistiske målet for rapamycin (mTOR). Imidlertid mistenkte de også at stoffet kan fungere gjennom mer enn bare denne celle-signalveien.

Nå, ved å avdekke et andre cellemål for rapamycin, gir en nylig studie verdifull innsikt i stoffets potensiale som et nevrobeskyttende, anti-aldringsmiddel.

Det andre målet er et protein som kalles forbigående reseptorpotensial mucolipin 1 (TRPML1). Målretting mot TRPML1 ser ut til å anspore til en resirkuleringsprosess som stopper celler som tetter seg med avfall og defekte proteiner.

Akkumulering av defekte proteiner i celler er et kjennetegn ved aldring. Det er også et kjennetegn ved Alzheimers, Parkinsons og andre nevrodegenerative sykdommer.

Studien er arbeidet med forskere ved University of Michigan i Ann Arbor og Zhejiang University of Technology i Kina. De rapporterer funnene sine nylig PLOS biologi papir.

Den viktigste studien etterforskeren er Haoxing Xu, som veileder et laboratorium ved Institutt for molekylær, cellulær og utviklingsbiologi, ved University of Michigan.

"Identifiseringen av et nytt mål for rapamycin gir et innblikk i å utvikle neste generasjon av rapamycin, som vil ha en mer spesifikk effekt på nevrodegenerativ sykdom," sier co-lead study author Wei Chen, som jobber i Xus laboratorium.

Rapamycin og autofagi

Siden oppdagelsen av rapamycin har dets forskjellige bruksområder som en immunundertrykker utvidet seg fra å forhindre immunavvisning av organtransplantasjoner til belegg av stenter som støtter åpne kranspulsårer.

Food and Drug Administration (FDA) har også godkjent flere rapamycinderivater, eller "rapalogs", for kliniske studier for å evaluere deres effektivitet når det gjelder å målrette kreftceller og behandle nevrodegenerative sykdommer. I tillegg har studier på pattedyr, fluer og andre organismer vist at rapamycin kan forlenge levetiden.

Når rapamycin blokkerer mTOR, stopper det celleveksten. Det er grunnen til at stoffutviklere er interessert i potensialet som et kreftmiddel fordi ukontrollert vekst av celler er et primært trekk ved kreft.

Blokkering av mTOR setter imidlertid også autofagi i bevegelse. Autophagy er en annen celleprosess som fjerner og resirkulerer skadede cellekomponenter og proteiner som har feil form og som ikke fungerer som de skal.

Autophagy er avhengig av gjenvinning av celler som kalles lysosomer for å bryte ned avfallsmaterialene til molekylære byggesteiner som cellen kan bruke igjen.

"Hovedfunksjonen til lysosomet er å opprettholde den sunne tilstanden til cellen fordi den nedbryter de skadelige stoffene i cellen," forklarer medforfatterstudieforfatter Xiaoli Zhang, som også jobber i Xus laboratorium.

"Under stressforhold," legger hun til, "autofagi kan føre til [...] celleoverlevelse ved å nedbryte dysfunksjonelle komponenter og gi byggesteinene til celler, som aminosyrer og lipider."

TRPML1 og lysosomer

TRPML1 er et protein som sitter på overflaten av lysosomer og fungerer som en kanal for kalsiumioner. Den formidler signaler som styrer funksjonen til lysosomer.

Teamet brukte en "lysosome patch clamp" for å undersøke rollen til TRPML1. Denne svært sofistikerte teknikken gjør det mulig for forskere å observere kanalens drift. Teamet brukte kulturer av pattedyrsceller og humane celler i studien.

Ved hjelp av patchklemmen kunne teamet vise at rapamycin var i stand til å åpne TRPML1-kanalen i cellens lysosomer uavhengig av mTOR. Det spilte ingen rolle om mTOR var aktiv eller inaktiv; effekten var den samme.

Forskerne fant også at rapamycin ikke kunne utløse autofagi i celler som manglet TRPML1. Dette viste at rapamycin trengte TRPML1 for å forbedre autofagi.

Forfatterne konkluderer med at "identifisering av TRPML1 som et ekstra [rapamycin] mål, uavhengig av mTOR, kan føre til en bedre mekanistisk forståelse av [rapamycins] effekter på cellulær clearance."

"Vi tror lysosomal TRPML1 kan bidra betydelig til de nevrobeskyttende og anti-aldringseffektene av rapamycin," sier Chen.