Akutt myeloid leukemi: Ny behandling overvinner kjemoterapi
Forskere har avslørt en ny måte å overvinne motstand mot cellegift ved akutt myeloid leukemi. Hvis gjennombruddet i laboratoriet oversettes til klinikken, kan det forbedre overlevelsesutsiktene for mennesker med sjelden blodkreft.
Etterforskere fra Ottawa Hospital og University of Ottawa, begge i Canada, så at mangel på et protein kalt MTF2 hjelper til med å endre genuttrykk i akutte myeloid leukemi (AML) celler på en slik måte at de vil utvikle resistens mot cellegift.
MTF2-mangelfulle AML-celler, fant forskerne, overuttrykker et kreftfremmende gen kalt MDM2. Det blokkerer tumor-suppressor-proteinet p53 og forstyrrer cellesyklusprosessen som fører til celledød når cellegift skader celler.
De testet deretter effekten av blokkering MDM2 i en musemodell av kjemoresistent AML. Alle musene som fikk behandlingen ved siden av cellegift overlevde og viste "fullstendig remisjon", mens de som bare fikk cellegift, døde.
En rapport om studien - sammen med en detaljert redegjørelse for de underliggende genetiske uttrykksmekanismene som er involvert - inneholder nå i tidsskriftet Kreftfunn.
Medforfatterstudieforfatter William Stanford, som er professor ved University of Ottawa og også jobber som seniorforsker ved Ottawa Hospital, sier at teamet ble "blåst bort" av resultatene.
"Hvis disse funnene," fortsetter han, "holder i kliniske studier, kan vi få en ny behandling for mennesker som nesten helt sikkert vil dø av sykdommen i dag."
AML og kjemoresistens
AML er en blodkreft som starter i beinmarg, det er der kroppen lager nye blodceller. Kreft spres snart i blodet. I noen tilfeller kan det også spre seg til andre deler av kroppen, som lever, milt, lymfesystem, testikler, hjerne og ryggmarg.
Selv om det er sjeldent, er AML den vanligste blodkreft hos voksne. Det slår vanligvis etter fylte 45 år, men det kan også påvirke yngre mennesker, inkludert barn. Den gjennomsnittlige risikoen for å utvikle AML i USA er omtrent 0,5 prosent.
Ifølge American Cancer Society (ACS) vil det være rundt 19 520 nye tilfeller av AML i USA i 2018 og om lag 10 670 dødsfall etter sykdommen.
Å overvinne motstand mot cellegift er en stor utfordring ved behandling av AML. De fleste som dør av sykdommen, bukker under på grunn av kjemoresistens. Rundt en tredjedel av menneskene svarer ikke i det hele tatt, mens 40–50 prosent kanskje svarer først, men så kommer kreftene tilbake.
I tidligere arbeider hadde professor Stanford og teamet hans oppdaget at MTF2 var viktig for å lage blod. De satte opp denne nye undersøkelsen for å utforske proteinets rolle i kreft.
MTF2 hjelper til med å blokkere kreftfremmende gen
Ved å bruke prøver tatt fra personer med AML oppdaget teamet at sjansen for fortsatt å være i live 5 år etter at cellegift startet var tre ganger høyere hos de som hadde "normal MTF2-aktivitet" i AML-cellene sammenlignet med de med lav aktivitet.
Først tenkte de på å bruke MTF2 som en biomarkør for å identifisere hvilke personer med AML som kan ha størst nytte av eksperimentelle behandlinger.
"Men da," forklarte prof. Stanford, "begynte vi å tenke at hvis vi kunne forstå hva MTF2 gjorde, kanskje vi kunne bruke denne informasjonen til å utvikle en ny behandling."
De dykket deretter dypere inn i aktivitetene til MTF2 og avslørte at proteinet endret genuttrykk ved å gjøre det mulig å plassere kjemiske tagger nær det kreftfremmende genet MDM2. Merkelappene reduserer ekspresjon av genet.
Da teamet eksponerte AML-celler med normal MTF2-aktivitet for cellegift, opplevde de den normale skjebnen til skadede celler: en type programmert celledød kalt apoptose. Dette var fordi tilstedeværelsen av MTF2 aktiverte den kjemiske taggen som hemmer MDM2.
AML-celler med lav MTF2-aktivitet hadde imidlertid ikke muligheten til å plassere tagger i nærheten MDM2 og redusere uttrykket. Derfor gikk de ikke inn på celledødsveien og fortsatte å leve og dele seg, selv når teamet utsatte dem for store mengder cellegift.
MDM2 blokkere med cellegift
Forskerne testet deretter medisiner som blokkerer MDM2 på musemodeller av AML. De designet modellene ved hjelp av kjemoresistente AML-celler fra mennesker.
Alle musene som fikk både MDM2 blokkere og cellegift overlevde 4-måneders studien, mens de som bare fikk cellegift, døde.
Co-senior studieforfatter Dr. Caryn Y. Ito, seniorforsker ved Ottawa Hospital, sier at de er veldig oppmuntret av de prekliniske dataene fra dyreforsøket.
Det er fortsatt mye arbeid å gjøre, for eksempel å finne de riktige medisinene for en prøve og utvikle en test for å identifisere pasienter som mest sannsynlig vil svare på den eksperimentelle behandlingen.
"Vi ble helt overrasket over funnene, som vi håper å oversette til klinikken snart."
Dr. Caryn Y. Ito
